DeepMind 发布 AlphaGenome 2，按细胞类型预测 DNA 变异影响

2026年11月11日 科学

亚当·盖亚索，娜塔莎·拉蒂舍娃，普什梅特·科利和齐加·阿夫塞克

我们的下一代DNA序列模型连接了单细胞生物学和人类遗传学，预测遗传变异如何影响数百种人类细胞类型。

今天，我们宣布推出AlphaGenome 2，我们的下一代模型，它预测DNA序列及其变异如何影响特定的人类细胞类型，为科学家提供了一个强大的新工具来揭示疾病的细胞驱动因素。

细胞是生命的基石。我们体内每个细胞都携带相同的DNA蓝图，但每种细胞类型和状态——如心肌细胞或正在对抗感染的免疫细胞——都会打开或关闭不同的基因来执行其功能。像人类细胞图谱这样的全球努力正在绘制数百万个细胞的基因表达，但预测微妙的DNA变异如何影响细胞中的这种表达仍然是一个未解决的挑战，这是人类性状和疾病的关键驱动因素。

去年，我们推出了AlphaGenome，用于预测DNA变异如何影响跨广泛组织的分子活性。我们通过AlphaGenome Atlas扩展了其范围，这是一个包含对人类基因组中所有90亿种可能单字母变化的预测的平台。这些工具帮助研究人员优先处理和解释变异效应，推动在罕见疾病、复杂性状和基础生物学领域的发现。

通过从广泛的组织平均值缩小到单个细胞类型和细胞状态，并重新设计模型的架构，AlphaGenome 2在变异预测性能方面实现了革命性的改进。重要的是，它允许研究人员预测在广泛组织模型中会被忽略的与疾病相关的细胞中的变异效应，以及模型之前未见过的细胞和疾病状态的预测。

与我们的先前最先进模型相比，AlphaGenome 2识别出近两倍会改变细胞基因表达的变异。该模型在68种组织中基于超过1亿个单个细胞配置进行训练，将静态细胞图谱转变为人类遗传学的预测引擎。AlphaGenome 2今天通过AlphaGenome API为非商业研究提供，并为商业研究提供私人预览。

为特定细胞类型重新设计AlphaGenome

第一个AlphaGenome模型接受一个100万字母的DNA序列，并预测来自许多组织的数千个实验的属性。虽然高效，但这种并行方法分散了模型的容量，使其难以捕捉密切相关细胞类型之间的细微差异。

为了改进这一点，我们从根本上重新设计了模型如何处理细胞类型。AlphaGenome 2 不是一个并行预测的模型，而是一个条件模型，一次预测一个 条件 的 DNA 效果——定义为组织、细胞类型或状态。除了百万字母的 DNA 序列外，它在架构的每个阶段都使用目标生物条件作为输入。这使得它能够学习相同的 DNA 片段在不同细胞类型中如何被不同地读取。

条件模型还允许跨模态插补，使 AlphaGenome 2 能够预测缺失的实验数据。该模型将细胞的生物状态与其输出分开，因此如果科学家只输入一个测量值，例如单细胞基因活性，AlphaGenome 2 然后可以预测未测量的属性，例如染色质可及性。这可以帮助研究人员确定下一步要进行的实验。

我们在人类和小鼠样本的批量和单细胞数据上训练了 AlphaGenome 2，包括超过 1.07 亿个单个细胞轮廓。超越原始模型中批量组织的平均值，AlphaGenome 2 可以解析特殊细胞内部的活性——例如不同的心肌细胞或血液免疫细胞——以帮助揭示仅在特定细胞类型中起作用的 DNA 突变。

该模型预测了与 AlphaGenome 相同的 DNA 功能的核心实验读数——例如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性——但也预测了 DNA 甲基化，这是一种广泛请求的读数。

最先进的细胞类型预测和变异召回

AlphaGenome 2 在预测特定细胞的基因调控方面有显著提高，帮助研究人员确定与疾病相关的变异。

• 改进的细胞类型特异性 在训练数据之外的基因组区域，AlphaGenome 2 解释了更多基因表达在不同细胞类型中的差异——追踪基因表达的连续变化，例如当人类血液干细胞成熟成红细胞和免疫谱系时。
• 改进的变异效应预测 在 TenK10K 数据集上，这是一个包含 28 种原发性免疫细胞类型的大型单细胞图谱，AlphaGenome 2 比原始在单细胞数据上微调的 AlphaGenome 和其他专业工具可靠地识别了近两倍的因果变异（30% vs. 16%）和方向性基因效应（43% vs. 23%）。这种精确性帮助研究人员找到被忽视的候选变异以进行新发现。
• 确定与疾病相关的变异 最近 一项里程碑研究 显示，一个远端调控开关中的变异通过在肠道免疫细胞（巨噬细胞）中过度激活 ETS2 基因驱动了炎症性肠病。在肠道中各种免疫细胞类型上进行预测，AlphaGenome 2 计算上复制了这一发现。它识别出因果变异，并表明它选择性地增强了肠道巨噬细胞中的 ETS2 基因，而对其他细胞类型和基因基本没有影响。

无需重新训练即可分析新的细胞类型和状态

AlphaGenome 2 也可以泛化到全新的单细胞实验中，而无需重新训练。科学家可以上传来自几十个细胞的单细胞 RNA 测序快照，这些基因活性随后被压缩成细胞状态表示，然后用于在未见过的新状态下条件化模型。AlphaGenome 2 可以匹配或优于直接在这些数据集上训练或微调的模型。

这使得 AlphaGenome 2 能够预测新细胞状态的变异效应和基因调控，例如疾病或疫苗接种引起的那些状态。例如，给定来自 COVID-19 mRNA 疫苗研究的未见过单细胞数据，AlphaGenome 2 区分了疫苗激活的免疫 T 细胞和静止的细胞。它还揭示，当细胞处于激活状态时，与严重 COVID-19 相关的变异会更强地破坏基因活性——这种效应在未激活的细胞中会被忽略。

连接人类遗传学与单细胞生物学

通过将人类遗传学与细胞生物学联系起来，可以更好地理解疾病。建立这种联系的一个重要部分是将全基因组关联研究（GWAS）中发现的数千个性状和疾病相关变异连接到人体不断增长的单细胞图谱中。

为了帮助研究人员在没有自己运行大规模计算的情况下建立这些联系，我们预先计算了 AlphaGenome 2 在数百个人类细胞和组织条件下的性状相关变异预测，解决了两个主要挑战：

• 在真实人类细胞类型中映射增强子-基因链接：许多与疾病相关的变异位于称为增强子的远处调控开关中，这使得它们的效果难以追踪。由于实验 CRISPR 筛选主要使用稳定的实验室培养细胞系，科学家们通常缺乏人体特定细胞中的这些连接图。AlphaGenome 2 将增强子-基因映射扩展到原代人细胞类型——例如支持和保护神经元的脑星形胶质细胞——帮助研究人员在疾病发生的特定细胞中将调控变异与其靶基因联系起来。
  
• 准确定位因果 GWAS 变异及其作用的细胞：全基因组关联研究标记了与疾病相关的 DNA 广阔片段，但研究人员有时无法在高置信度下找到确切的因果变异、靶基因和细胞类型。在从身高到 2 型糖尿病等一系列复杂性状中，AlphaGenome 2 的预先计算变异分数有助于准确定位最可能涉及的特定变异和细胞类型。当有信心时，该模型还能准确预测变异是提高还是降低基因活性——这对于理解该基因如何导致疾病至关重要。

与科学界共同展望未来

随着科学家们以单细胞水平绘制更多人体图谱，人工智能模型将继续变得更加强大。通过我们正在进行的合作，包括与 Wellcome Sanger Institute 研究人员的合作，我们正在对更广泛的人类细胞类型、发育谱系和受扰细胞状态进行表征。我们期待看到来自科学界各方的研究人员如何使用 AlphaGenome 2 及其改进的细胞类型特定预测来揭示遗传变异如何在细胞中发挥作用，以及这揭示了关于基础生物学和疾病的基本信息。

AlphaGenome 2，以及用于表达条件调节的交互式 Colab 教程，今天已通过 AlphaGenome API 对非商业研究开放，并通过私有预览模式对商业研究开放。很快，我们将在 Google Antigravity（我们的智能体开发平台）中发布 AlphaGenome 2 Skills。将专门模型（如 AlphaGenome 2）与 Antigravity 中的强大智能体科学工具（如 Gemini 4）相结合，将帮助科学家加速研究并做出新的发现。

我们非常感谢我们值得信赖的测试者社区对 AlphaGenome 2 的反馈，以及许多帮助创建用于训练它的数据集的个人和研究人员。我们希望突出社区可以从中学习的有趣的 AlphaGenome 2 应用案例。请在 11 月 30 日之前通过此 表单 联系我们；选定的项目可能有资格获得额外的配额和积分。我们还希望根据社区意见来塑造我们的未来路线图，请在我们的社区论坛分享您的反馈和想法。

请注意，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅限研究使用，尚未经过临床或诊断验证或批准。

致谢

核心研究工作得益于 Adam Gayoso、Anne Mottram、Alexander Karollus、Guido Novati、Pavol Drotár、John Reid、Laetitia Meng-Papaxanthos、Adam Kosiorek、Eirini Arvaniti、Vincent Dutordoir、Soham De、Tom Ward、Lai Hong Wong、Matteo Perino、Kyle Taylor、Jun Cheng、Natasha Latysheva、Joshua Pan、Dhavanthi Hariharan、Clare Bycroft、Lauren Nicolaisen、Demis Hassabis、Pushmeet Kohli 和 Žiga Avsec 的贡献

我们感谢以下人员的支持和反馈，包括 Gabriella Stanton、Charlie Taylor、Raina Thomas、Lucas Tenório、Antonio García、Joseph Powell、Angli Xue、Trygve Bakken、Nelson Johansen、Junyue Cao、Ziyu Lu、Jacob Hepkema、Leopold Parts、Irina Voineagu、Souradeep Basu、Michal Zielinski、Jeff Cao、Ioannis Sarropoulos、Sarah Teichmann、Amanda Stafford、Eliseo Papa。

最后，我们感谢 Evie Gray、Adriana Fernandez Lara、Alex Wilkins、Danielle Breen、Dimple Vijaykumar、Muinat Abdul、Chris Kwaku-Abdullahi、Kathryn Seager、Ryan Smith、Ross West 和 Gaby Pearl 在传达这项工作中的专业知识。